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有读书笔记Identification of N-Propylnorapophin-11-yl 5-(1,2-dithiolan-3-yl)- pentanoate as a New Anti-Parkinsonin Agent Possessing Dopamine D2 and Serotonin 5-HT1A Dual Agonist Profile

任敏 添加于 2011-6-10 01:47 | 2673 次阅读 | 0 个评论

  •  作 者

    Zhang H, Ye N, Zhou S, Guo L, Zheng L, Liu Z, Gao B, Zhen X, Zhang A

  •  摘 要

    A series of new aporphine analogues (aporlogues) were synthesized bearing a C-, N-, or O-linkage at the C11 position. Lipoic ester (−)-15 was identified as a full agonist at the dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors with Ki values of 174 and 66 nM, respectively. It elicited antiparkinsonian action on Parkinsin’s disease (PD) rats with minor dyskinesia. Chronic use of (−)-15 reduced l-DOPA-induced dyskinesia (LID) without attenuating the antiparkinsonian effect. These results suggest that 5-HT1A and D2 dual-receptor agonist (−)-15 may present a novel candidate drug in the treatment of PD and LID.

  •  详细资料

    • 文献种类:期刊
    • 期刊名称: Journal of Medicinal Chemistry
    • 期刊缩写: J. Med. Chem.
    • 期卷页: 2011年  110518155909093页
    • ISBN: 0022-2623

  • 相关链接 DOI URL 

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    双靶点抗帕金森药物研究取得进展
    帕金森氏病 (Parkinson's Disease)是中老年人中最常见的渐进性神经变性疾病，其发病率仅次于肿瘤、心脑血管疾病，是一种严重危害身体健康的致残性疾病。帕金森氏病的主要病 理变化表现为中脑黑质（SN）多巴胺能神经元进行性变性和死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体（Lewy body，LB）和营养障碍性神经突（Lewy neurites），导致受其支配的纹状体内多巴胺（DA）大量减少。
     
    传统的抗帕金森药物主要是左旋多巴或多巴胺激动剂，但长期使用这些药物容易引起开关效应和 异动症等不良反应。最近研究表明，五羟色胺受体 5-HT1A也参与帕金森氏病的发病机制，与左旋多巴诱发的异动症更是密切相关。因此，开发同时具有多巴胺D2受体和五羟色胺5-HT1A受体双重激动活 性的药物已成为新型抗帕金森药物的研究热点。目前，各制药公司已相继开发许多D2和5-HT1A双功能小分子药物，如Sarizotan和 Pardoprunox均已进入临床III期研究。但遗憾的是，这些药物对D2或5-HT1A仅具有部分激动活性，目前还没有一个D2和5-HT1A双重 全部激动剂进入临床研究。
     
    中科院上海药物研究所张翱研究组和镇学初研究组通力合作，从多巴胺D2全部激动剂阿扑吗啡出发，依据D2和5-HT1A高同源性的特点，在阿扑吗啡母体结构中发现了5-HT1A受体作用位点，研究结果发表在Journal of Medicinal Chemistry （2010, 53, 1319-1328）上。受这一结果的启发，该研究团队通过进一步结构优化，设计并合成了一类同时具有D2和5-HT1A全部激动活性的化合物 (-)-15，对多巴胺D2和五羟色胺5-HT1A受体的Ki值分别为174和66 nM。体内结果显示，该化合物对6-OHDA帕金森大鼠表现出明显的抗帕金森氏病活性，且仅产生微弱的异动症等副作用，当其与左旋多巴联合用药时可明显降 低左旋多巴诱导的异动症副作用。
     
    进一步机制研究验证了化合物(-)-15通过激动D2受体产生抗帕金森活性，通过激动5- HT1A受体缓解异动症副作用。研究还发现，该化合物通过激动突轴后5-HT1A受体，纠正左旋多巴引起的FosB基因的高表达和5-HT1A受体脱敏， 从而达到缓解左旋多巴诱导的异动症等副作用。
     
    这一研究结果不仅进一步验证了5-HT1A受体与异动症的密切关系，而且开辟了抗帕金森药物研发的新方向。
     
    研究结果在线发表在《药物化学期刊》（Journal of Medicinal Chemistry）上。（来源：中科院上海药物研究所）
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