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Activation of STAT6 by STING Is Critical for Antiviral Innate Immunity

唐唐添加于 2011-10-19 04:56 | 1702 次阅读 | 0 个评论

作者
Chen H, Sun H, You F, Sun W, Zhou X, Chen L, Yang J, Wang Y, Tang H, Guan Y, Xia W, Gu J, Ishikawa H, Gutman D, Barber G, Qin Z, Jiang Z
摘要
STAT6 plays a prominent role in adaptive immunity by transducing signals from extracellular cytokines. We now show that STAT6 is required for innate immune signaling in response to virus infection. Viruses or cytoplasmic nucleic acids trigger STING (also named MITA/ERIS) to recruit STAT6 to the endoplasmic reticulum, leading to STAT6 phosphorylation on Ser⁴⁰⁷ by TBK1 and Tyr⁶⁴¹, independent of JAKs. Phosphorylated STAT6 then dimerizes and translocates to the nucleus to induce specific target genes responsible for immune cell homing. Virus-induced STAT6 activation is detected in all cell-types tested, in contrast to the cell-type specific role of STAT6 in cytokine signaling, and Stat6^/ mice are susceptible to virus infection. Thus, STAT6 mediates immune signaling in response to both cytokines at the plasma membrane, and virus infection at the endoplasmic reticulum.
详细资料
- 文献种类:期刊
- 期刊名称: Cell
- 期刊缩写: Cell
- 期卷页: 2011年第147卷第2期 436-446页
- ISBN: 0092-8674
所属群组

生物综合
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天然免疫分子机制研究获进展

病毒感染引起慢性或突发性传染病，如病毒性肝炎、艾滋病、非典型性肺炎等。病毒与宿主在进化过程中长期的“斗争”，导致机体中出现了高度复杂和精细的免疫机制，其中天然免疫是生物抵抗病毒感染的第一道屏障。

北京大学蒋争凡实验室在国家杰出青年科学基金及国家973项目等资助下，对细胞抗病毒天然免疫的信号传导机制开展了一系列研究。2009年他们通过cDNA表达文库的功能性筛选，发现一个定位于内质网的分子ERIS在细胞抗病毒过程中起重要作用 (孙文香等，PNAS, 2009)。以此分子为基础，最近他们又发现了一条通过ERIS-TBK1活化转录因子STAT6，从而连接天然免疫与适应性免疫的信号传导通路。

以往的研究认为STAT6的功能与介导体液免疫的Th2细胞发育密切相关，对STAT6的研究也多集中于自身免疫性疾病和过敏性反应疾病中。蒋争凡实验室的研究发现在机体抗病毒天然免疫过程中，存在一条依赖于STAT6的信号途径。病毒或胞浆内的病毒核酸分子通过其受体激活接头蛋白ERIS（也称为STING或MITA），继而招募STAT6和在天然免疫中起关键作用的激酶TBK1, 并引起STAT6蛋白的磷酸化，活化的STAT6分子形成二聚体进入细胞核中行使转录因子的功能，上调一类特异性的细胞因子（趋化因子）的表达，继而招募多种免疫细胞（单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、树突状细胞等）达到病毒感染部位，引发机体的抗病毒免疫反应。该课题组从分子、细胞到动物整体多个层次系统研究，阐释了病毒感染引发STAT6激活，从而诱导机体免疫反应的重要信号通路，为人们进一步认识免疫系统如何抗御病原微生物感染的机制提出了新思路。

此项成果于2011年10月14日以Article形式发表于《细胞》（Cell）杂志。

蒋争凡实验室的博士研究生陈慧慧、孙辉和游富平为共同第一作者，分别完成本研究中的分子生物学、遗传学及细胞生物学的实验内容。本研究的合作者北京大学生命科学学院顾军教授、中科院生物物理所秦志海研究员、美国迈阿密大学医学院的Glen Barber教授分别提供了实验所需的基因敲除小鼠。（来源：北京大学）

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