细胞凋亡的概念及研究简史

dr.qinan

细胞凋亡，亦称细胞程序性死亡，是细胞在一系列内源性基因的调控下发生的自然或生理性死亡的过程。
1）早在50年代初，发育生物学家Glucksman就发现脊椎动物胚胎在发育过程中某些细胞可发生死亡。
2）60年代Lockshin和Williams发现飞蛾在羽化过程中幼虫部分肌肉细胞可出现死亡，并首次将上述死亡称作程序性细胞死亡（Programmed Cell Death; PCD），即在某些生理信号刺激下，细胞启动内部死亡程序而引起的一种主动死亡方式。
3）70 年代病理学家Kerr等应用光镜和电镜观察这种生理性细胞死亡的形态学特征时，发现上述死亡的细胞与病理性细胞坏死不同，他们称此为凋亡 （Apoptosis）。Apoptosis一词来源于希腊文，由Apo（离开）和ptosis（脱落）组合而成。最初的含意是指树叶凋零并从树枝上脱落 的现象。而Kerr等首次将Apoptosis一词用于描述不同组织来源的细胞在死亡过程中伴随的一种形态学变化。
4）80年代中期至今，随着相关学科的渗透与推动，为探索PCD的发生提供了技术基础及研究的生长点。人们开始研究PCD的启动和机制，并发现了一些与PCD相关的基因及信号传递物质。目前，PCD已成为细胞生物学、免疫学、肿瘤学等学科的研究热点之一。

细胞凋亡的特征
一、细胞凋亡的形态变化
细胞皱缩，体积减小。
细胞质膜皱折(ruffling)或起泡(blebbing)，-------------起泡作用(zeiosis)
细胞核的变化是判别细胞凋亡最具特征性的形态学指标之一。
细胞核染色质凝缩, 聚集于核膜下------------染色质边集(margination)
细胞质凝缩，细胞器分布相对拥挤，但大多数细胞器(如线粒体，溶酶体，核糖体)的形态和结构基本保持正常。有时可见内质网扩张，并与质膜融合，在质膜形成许多小腔隙。
凋亡晚期----------------凋亡小体形成。有完整的质膜包裹，其中含有形态结构基本正常的细胞器(如线粒体，核糖体等)和固缩的核碎片。

各种细胞凋亡的形态学变化可能有所不同，但均具有一个共同的特征，即在凋亡过程中，细胞膜始终保持完整，无细胞内容物的泄漏，因而不引起任何炎症反应。这是细胞凋亡区别于坏死的最主要特征。

二、细胞凋亡的生化改变
1．染色质片段化和内源性核酸酶
细胞核的变化是凋亡的主要特征，其与核酸内切酶所致的DNA断裂密切相关。细胞凋亡典型的生化标志(hall mark)是核小体间连接区的双链DNA随机断裂(在一个细胞中可达百万处以上)，由于其所产生的DNA片段的大小均为寡核小体DNA长度(180- 200bp)的整倍数，因而在琼脂糖凝胶电脉中呈现规则的“梯子”形(DNA ladder)。 “DNA ladder”的出现可作为判别细胞凋亡的特异性指标，但若未检出“DNA ladder”，亦不能排除凋亡的可能。
细胞凋亡时DNA的断裂可能用两种机制解释：
(1)是由于核内出现新的核酸酶活性(合成或激活);
(2)是因为染色体中蛋白质的重新排列，使DNA暴露于已有的核酸酶。
值得注意的是，细胞坏死的晚期也可出现DNA降解。其可能是由于蛋白酶破坏了染色体中的组蛋白，使全长DNA暴露于核酸内切酶，导致DNA断裂成大小不均的片段。故在凝胶电泳中呈现“涂片”(smear)状。
2．蛋白酶在细胞凋亡中的作用
3．胞浆Ca2+与细胞凋亡
4．线粒体与细胞凋亡