2011诺贝尔生理学奖解读：解码免疫系统奥秘

唐唐

编者按：北京时间10月3日、4日、5日，2011年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖、化学奖先后揭晓。作为最著名的世界自然科学大奖，诺贝尔奖得主及其成果吸引着无数人的目光。就各奖项获得者和获奖成果的详细情况，本报对部分外媒报道进行了综述，并采访或约请了相关领域专家进行解读，从今日起推出“2011诺贝尔科学奖系列解读”，以飨读者。

□本报记者 吴昊

10月3日，2011年诺贝尔生理学或医学奖尘埃落定。

美国科学家布鲁斯·博伊特勒、法国科学家朱尔斯·霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼因在免疫学领域的杰出贡献共同分享这一殊荣。

“他们发现了免疫应答的‘守门人’，革命性地改变人们对免疫系统的理解。”诺贝尔生理学或医学奖评审委员会如是评价。

实至名归

在北京生命科学研究所所长、美国科学院院士王晓东看来，“这个结果是众望所归，一点儿都不奇怪。应该是在今年最有希望获奖的前三个项目之中”。

而记者就此向多位该领域的国内外学者求证，得到的回复均是获奖者实至名归。

“布鲁斯·博伊特勒、朱尔斯·霍夫曼出现在我们2008年的预测名单中，而拉尔夫·斯坦曼则出现在2010年。”汤森路透“引文桂冠奖”首席专家David Pendlebury告诉《科学时报》记者。

汤森路透往往通过研究成果的总被引频次来确定某领域最具影响力的研究人员，并以使用客观数据高概率预测诺贝尔奖闻名。

那么，这三位科学家是如何解密免疫系统，从而得到评委会和业内专家一致认可的？

“在病原体与宿主长期的‘斗争’中，机体进化出了高度复杂和精细的免疫机制，包括天然免疫和获得性免疫。”曾在布鲁斯·博伊特勒实验室作博士后研究的北京大学生命科学学院教授蒋争凡告诉《科学时报》记者，“天然免疫是多细胞生物抵抗病原微生物感染的第一道屏障。”

1996年，朱尔斯·霍夫曼在果蝇中发现了由“Toll”基因编码的关键受体蛋白，这种蛋白可识别微生物并激活机体的天然免疫，打开免疫反应的第一步。

而布鲁斯·博伊特勒则把这种发现延伸到哺乳动物中。他的研究团队证明小鼠中存在一个和“Toll”类似的基因，所编码的受体蛋白同样能激活天然免疫。哺乳动物的天然免疫对于抵抗病原微生物的感染也至关重要。

当第一道免疫屏障被病原微生物冲破，那么机体第二道防线——获得性免疫将自觉地发挥防御作用。

拉尔夫·斯坦曼发现的树突状细胞，在第二道防线中具有重要意义。这种细胞是免疫系统中的“卫兵”，能激活T细胞，并让白细胞识别、记忆并攻击入侵病原。

“一些目前用来治疗自身免疫疾病的新药和很多正在开发的免疫治疗癌症的药物，都利用了他们发现的这些机理和原理。”王晓东说。

“诺贝尔”之心

2011年诺贝尔奖最大的遗憾无疑是拉尔夫·斯坦曼教授没有可能亲自去瑞典斯德哥尔摩领奖了。9月30日，诺奖颁布前三天，斯坦曼因胰腺癌去世。

斯坦曼教授的女儿亚历克西丝说，父亲曾对自己的研究成果获得荣誉满怀期待，但没能坚持到这一天。

斯坦曼对科学的执著，一直持续到生命的最后。

据洛克菲勒大学博士后孔晓飞介绍，在与癌症斗争的几年中，拉尔夫·斯坦曼甚至采用自己的肿瘤，培养出他自身的树突细胞。

“真心地为他骄傲和高兴！老头子有一颗‘诺贝尔’之心……对他的教诲，我会永远感激，也会学习他踏实地做学问和做人！”2009年，斯坦曼获得全美最高医学奖奥尔巴尼医学中心奖时，他的学生刘康在自己博客上写道。

孔晓飞因工作关系常和斯坦曼接触。他介绍，在树突状细胞发现后的十几年里，斯坦曼一直是一个人在进行着分离、纯化、功能研究。直到上世纪90年代后期，树突细胞才火起来。

将科学视为自己的生命，也是博伊特勒的人生轨迹。

“他的胆子非常之大，当时为了研究这个项目，把实验室所有的其他题目全部停掉。”王晓东如此评价曾经共事过的博伊特勒。

博伊特勒的执著和对科学的痴迷，蒋争凡也深有感受：“他这项工作持续了近10年，非常艰苦。最后连霍华德·休斯医学研究所都不愿继续资助了。可他就认准这个方向，甚至实验室最后一台测序仪都是自掏腰包购买的。”

“他基本上没有自己的个人生活，也从来没有节假日。只要不出外作学术报告，早6点到晚9点必定在实验室里泡着。”蒋争凡十分佩服博伊特勒的刻苦。

作为诺贝尔奖分享者，也是博伊特勒好友的霍夫曼，同样把科研当做自己的生命。为人谦和、不拘小节，也是他们共同的特质。

“我对他个人印象不深，他总是很低调。”北京大学医学部博士王月丹在学术会议上见过斯塔曼三次。

“看看他工作的方式和态度，让人常常觉得一些钩心斗角太小肚鸡肠。我申请工作，他不仅写推荐信，还‘逼’ 着我早早准备好讲座，在他的实验室预演，然后写了两张纸的建议。”对霍夫曼的帮助，刘康一直心怀感激。

谈到博伊特勒，蒋争凡则总是将“nice”挂在嘴边。至今，他们保持着很好的私人关系。

拥有诺贝尔之心并不代表他们不懂生活情趣。

“斯坦曼是个舞林高手，舞跳得非常棒！”孔晓飞告诉《科学时报》记者。

“博伊特勒特别喜欢巴赫的音乐，还试着自己谱曲。” 蒋争凡回忆起在导师家过节并聆听其弹奏自己写的钢琴曲的样子，颇有些忍俊不禁。

中国缘

得知自己获得诺贝尔奖时，霍夫曼正在上海品尝着蟹宴。这也是他的第四次上海学术访问。

据上海生科院工作人员介绍，早在1980年，霍夫曼就首次访问上海，并与原上海昆虫所曹梅讯研究员建立了合作关系；次年邀请曹梅讯访问自己实验室。之后曾三次访华。

事实上，其他两位诺奖得主也和中国都颇有渊源。

2006年8月，斯坦曼曾接受中国工程院院士曹雪涛的邀请，赴云南昆明参加一次国际会议，并访问中国若干城市。

而博伊特勒与中国的关系更为密切。作为厦门大学生命科学学院兼职教授和“细胞应激生物学学科引智基地”的学术大师，他曾多次赴厦门讲学。

“每次来都要给学生开讲座，有时探讨学术，有时畅谈人生，很受学生们的欢迎。”博伊特勒在国内的另一个学生，厦门大学教授韩家淮曾表示。

新科诺贝尔学者们与中国的亲密接触让国人再次近距离感受诺奖。

那么，我国在该领域现状和未来发展如何，能否给国人带来惊喜？

“我国免疫学研究近年来进步很快，在某些研究领域已逐步得到国际同行的重视和认可”。曹雪涛表示，“但仍然缺乏被广泛认可的原创性学术思想、突破性学术观点和独特的技术体系。我们应该以积极的心态去克服和弥补这些不足，培养更多的思想与技术上的开拓者。”



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唐唐

2011年诺贝尔生理学或医学奖——

革命性改变对免疫系统认知

□本报记者 王丹红


诺贝尔奖有严格的保密规定，总会给世界一个惊喜。然而，10月3日，在2011年诺贝尔生理学或医学奖公布后3个小时，瑞典卡罗琳斯卡医学院诺贝尔奖委员会却得到一个让他们震惊不已的消息：本年度诺贝尔奖获得者拉尔夫·斯坦曼已于三天前逝世。

按规定，诺贝尔奖不能授予已去世者，但基于委员会在选择获奖者时并不知道斯坦曼已逝世，委员会当天决定仍授予斯坦曼诺贝尔奖。

68岁的斯坦曼是美国洛克菲勒大学细胞生物学家，2011年度诺贝尔生理或医学奖的一半授予他，以表彰他发现树突状细胞及其在激活和控制适应性免疫中的作用。

2011年度诺贝尔生理学或医学奖的另一半授予54岁的美国科学家布鲁斯·博伊特勒和70岁的法国科学家朱尔斯·霍夫曼，以表彰他们发现了可识别致病微生物并激活先天免疫系统的受体蛋白。

去世前一周还在工作

从1970年博士后工作开始，直到2011年9月逝世，斯坦曼的事业生涯几乎都在洛克菲勒大学度过。去世前一个星期，他还在自己的实验室工作，他在洛克菲勒大学的同事迈克尔·努斯韦格斯说：“科学是他的生活。”

斯坦曼1943年1月14日出生于加拿大蒙特利尔，1963年在加拿大麦吉尔大学获得化学和生物学学士学位；1968年获美国哈佛医学院医学博士学位；在美国麻萨诸塞州综合医院完成了实习医生和住院医生训练后，1970年，27岁的他作为博士后加入洛克菲勒大学赞韦尔·柯恩的细胞生物学和免疫学实验室。

柯恩的小组当时正在研究一种名为巨噬细胞的免疫细胞，这种细胞能吞食致病菌和其他碎片。当时，绝大多数研究人员都认为巨噬细胞向适应性免疫T细胞发出警告，T细胞在被激活后会攻击致病菌，同时动员其他免疫细胞。而斯坦曼则鉴别出免疫系统中另一种细胞，因其形状像树枝，他将之命名为树突状细胞。他和柯恩发现，树突状细胞在激活T细胞方面比巨噬细胞更为重要，并在1973年出版的《实验医学期刊》上报告了该发现。

起初，学术同行都不愿接受这一成果。1972年，斯坦曼被任命为洛克菲勒大学助理教授后，不懈地收集数据，最终证明树突状细胞在激活和调控多种免疫反应中的作用。如今，斯坦曼的发现已应用于医学治疗。

在10月3日洛克菲勒大学发布的新闻公告中，校长马克·特希尔拉维尼说：“洛克菲勒大学很高兴诺贝尔基金会认可拉尔夫·斯坦曼在机体免疫反应方面的开创性发现，但这是一个令人悲喜交加的消息。今天，我们从拉尔夫家庭获悉，在与癌症长期斗争后，他于几天前逝世。”

寻找之路 勇往直前

与斯坦曼的经历类似，今年70岁的朱尔斯·霍夫曼也在一个研究机构中从事着一生的事业。在斯坦曼发现树突状细胞后20多年，霍夫曼确立了Toll基因的免疫学意义。

霍夫曼1941年出生于卢森堡，1969年在法国斯特拉斯堡大学获得生物学博士学位，1970年加入法国国籍。在德国马尔堡大学完成博士后训练后，他回到斯特拉斯堡大学，从1974年到2009年，他一直领导着一个研究实验室。

霍夫曼致力于研究昆虫的发育和防御反应。从20世纪90年代开始，他的实验室开始将果蝇作为一种模式动物，探讨先天性免疫防御的强大抗菌机制。他们发现，一种缺失适应性免疫系统的果蝇不会死于真菌感染，其原因是一个与干细胞发育相关的Toll基因在先天免疫系统抗击细菌和真菌的感染中发挥了重要作用，而缺失Toll基因的变异果蝇则会死于这种感染。这一发现确立了Toll基因的免疫学意义。他们的工作发表在1996年出版的《细胞》期刊上。

在霍夫曼的重要发现发表之时，美国得克萨斯大学西南医学中心的布鲁斯·博伊特勒正在寻找小鼠免疫系统体内一种基因，这种基因所编码的蛋白质能识别某种细菌产生的一种能导致感染性休克的分子——脂多糖。但博伊特勒对果蝇的研究知之甚少，甚至不知道霍夫曼其人。

从1985年发现肿瘤坏死因子开始，博伊特勒一直在寻找这个基因的路上勇往直前、百折不挠。他相信一定有这种分子的存在。1998年，他的研究小组发现，对脂多糖有抵御能力的小鼠所缺失的一种基因非常类似于果蝇体内的Toll基因，这种Toll样受体实际上就是难以捉摸的脂多糖受体。当它与脂多糖结合时，所产生的信号能激发免疫反应，而当脂多糖过量时，所激发的过度反应就引发感染性休克。

博伊特勒打电话给霍夫曼，请他提供用于1996年《细胞》封面的图片。这是一张Toll基因发生变异的果蝇在感染真菌时不知所措的照片。看到这张照片，博伊特勒立即意识到，果蝇和哺乳类动物有类似的先天免疫机制。他的工作发表在1998年的《科学》杂志上。

两人发现的共通性激发了先天性免疫系统领域的研究。科学家们在人类和小鼠体内鉴别出一系列的Toll样受体，每个受体都能识别特定类型的致病菌。

当获诺贝尔奖的消息传来时，博伊特勒正在从加州赶往得克萨斯的途中。他2000年成为位于加州拉荷亚的斯克利普斯研究院的遗传学和免疫学教授，如今，他要回到自己做出重要发现的地方，成为得克萨斯大学西南医学中心的全职教授。

唐唐

获奖与否都须拒绝浮躁

□本报记者 黄辛

10月3日下午，受邀来华作学术交流的霍夫曼夫妇，正在上海浦东世纪公园旁的一家餐厅品尝蟹宴。与他同行的好朋友，中科院上海生科院植物生理生态研究所研究员曹梅讯接到了瑞金宾馆前台打来的电话：“霍夫曼得诺贝尔奖了，这里的电话都被打爆了。”

当晚，中国科学院院士、中科院上海生科院院长陈晓亚向霍夫曼献上鲜花，并转达了中科院院长白春礼院士的祝贺。他说，霍夫曼教授在沪访问期间得知荣获诺贝尔奖，“可谓喜上加巧，作为东道主我们同样感到高兴，期待上海生科院与霍夫曼教授在免疫学方面进一步开展合作研究”。

霍夫曼在接受《科学时报》记者专访时表示：“我和研究室的同仁们分享了这个好消息，他们都很高兴。这是我们共同努力的成果。”

他表示：“这次诺贝尔生理学或医学奖不是给个人，不是给我们三个人，而是颁给了一个学科领域：免疫学。因此，这是一个领域共同获得的大奖。”

“霍夫曼真是与中国有缘。”陈晓亚介绍，霍夫曼9月28日刚刚在香港获得邵逸夫奖，而与他同时获邵逸夫奖的美国科学家布鲁斯·博伊特勒也同获诺奖。

根据原计划，霍夫曼将携夫人先游览桂林，再到上海，还打算去苏、杭等地，并于10月8日赴中科院上海生科院作学术交流，以一个主题为《先天免疫的过去与未来》的学术报告结束中国之行。早在两周前，霍夫曼的海报就挂在了上海生科院的大厅里。如今，海报上的人物升格成“诺奖得主”，学术报告却不得不取消。

霍夫曼与中国科学界渊源颇深，1980年，霍夫曼应中科院上海有机化学研究所汪猷院士邀请来华访问期间，发现中科院上海昆虫所（现中科院上海生科院植物生理生态所）与他专业对口，短短两周内，他与研究昆虫内分泌的曹梅讯结为好友，还合作发表过论文。1981年,曹梅讯曾到法国霍夫曼实验室做访问学者。

曹梅讯介绍，霍夫曼开始是作昆虫内分泌研究的，以后转入昆虫免疫学研究，并最终进入整个免疫学领域。

霍夫曼从果蝇入手，发现它们体内可识别致病性微生物的特殊蛋白质，从而对人类免疫系统激活机制研究起到重要推进作用。霍夫曼后来研究发现，人体许多细胞中都有一种重要蛋白质。这种蛋白质可识别不同病原体，并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应，从而启动第一道防线。

曹梅讯说：“我们见证了霍夫曼从普通研究员成为主持工作的研究员，从法国最年轻的生物学院士成为如今的诺奖得主。”

“此次来沪，不仅是故地重游，我期望通过与中科院上海生科院植物生理生态所专家交流，探讨植物免疫学研究课题。”霍夫曼说，“我与中科院和中国科学家有着良好的合作与交流。中国科学的发展是值得充分肯定的，做出了很好的工作，呈现出持续发展态势。”他表示，中国科学家在国际舞台上会更活跃，更有作为。

霍夫曼寄语年轻科研工作者：“就个人而言，我在一个方向上作了数十年的研究。科研必须踏踏实实，无论获不获奖，都须保持不浮躁的心态。”

霍夫曼同时表示，他十分了解中国的情况，也非常喜爱中国的文化。“一定还会再来中国，再来上海，并期待着与上海生科院的师生们面对面交流。”