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From an old remedy to a magic bullet: molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia

阿平添加于 2011-4-9 00:50 | 2152 次阅读 | 0 个评论

作者
Chen S-J, Zhou G-B, Zhang X-W, Mao J-H, de The H, Chen Z
摘要
Arsenic (As) had been used in treating malignancies from the 18th to mid-20th century. In the last three decades, arsenic was revived and shown to be able to induce complete remission and achieve, when combined with all-trans retinoic acid (ATRA) and chemotherapy, a 5-year overall survival of 90% in patients with acute promyelocytic leukemia (APL) driven by the t(15;17) translocation-generated PML-RARα fusion. Molecularly, arsenic binds thiol residues and induces the formation of reactive oxygen species, thus affecting numerous signaling pathways. Interestingly, arsenic directly binds the C3HC4 zinc finger motif in the RBCC domain of PML and PML-RARα, induces their homodimerization and multimerization, and enhances their interaction with the SUMO E2 conjugase Ubc9, facilitating subsequent sumoylation/ubiquitination and proteasomal degradation. Arsenic-caused intermolecular disulfide formation in PML also contributes to PML-As binding. ATRA which targets RARα moiety of PML-RARα, synergizes with arsenic in eliminating leukemia-initiating cells. Arsenic perturbs a number of proteins involved in other hematological malignancies, including chronic myeloid leukemia and adult T-cell leukemia/lymphoma, where it may bring new therapeutic benefits. The successful revival of arsenic in APL, together with modern mechanistic studies, has thus allowed a new paradigm to emerge in translational medicine.
详细资料
- 文献种类:期刊
- 期刊名称: Blood
- 期刊缩写: Blood
- ISBN: 0006-4971
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研究揭示砒霜治疗白血病机制

来自上海交通大学附属瑞金医院，中科院动物研究所，法国巴黎七大德尼·迪德罗大学等处的研究人员发表了了题为“From an old remedy to a magic bullet: molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia”的研究论文，讲述了三氧化二砷（俗称砒霜）这个古老的药方如何变成今天治疗白血病的利器的故事。这一研究成果公布在《血液》（Blood）杂志上。

文章的通讯作者是上海交通大学附属瑞金医院陈赛娟院士，其1989年获得法国巴黎第七大学博士学位，曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因，近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破，使APL有可能成为可治愈的白血病，为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。

白血病俗称血癌，是一种造血系统恶性肿瘤。慢性骨髓性白血病患者体内生成癌细胞的干细胞通常处于潜伏期，几乎不发生增殖，因此药物很难对其奏效。

三氧化二砷是传统中药砒霜中的主要成分。上世纪70年代，哈医大一院中医科和血液科的医生创造性地将三氧化二砷应用于急性早幼粒细胞白血病（M3型）的患者，之后又拓展到经维甲酸治疗复发的M3型病例上，其完全缓解率突破90%以上。在此临床报告的基础上，上海陈竺、王振义等学者首次从分子生物学及基因水平揭示了三氧化二砷诱导早幼粒白血病细胞凋亡的机理。此后，全世界的学者开始将三氧化二砷引入肝癌、淋巴瘤等多种肿瘤的研究领域，取得了一项又一项科学成果。

近年来，陈竺陈赛娟等人发现了三氧化二砷（俗称砒霜）治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）分子机制，揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷剂治疗APL的直接药物靶点。

他们发现三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生构象变化和多聚化，继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论，对于推动其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。（来源：生物通万纹）

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